Pressemitteilung: 4SC gibt positive Zwischenergebnisse der klinischen Phase I/II Studie mit dem Krebswirkstoff Resminostat in der Indikation Darmkrebs bekannt
DGAP-News: 4SC AG / Schlagwort(e): Sonstiges
Pressemitteilung: 4SC gibt positive Zwischenergebnisse der klinischen
Phase I/II Studie mit dem Krebswirkstoff Resminostat in der Indikation
Darmkrebs bekannt
12.12.2012 / 07:30
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Pressemitteilung
4SC gibt positive Zwischenergebnisse der klinischen Phase I/II Studie mit
Krebswirkstoff Resminostat in Indikation Darmkrebs bekannt
- Resminostat in Kombinationsanwendung mit FOLFIRI-Chemotherapie als
mögliche neue Therapieoption bei Patienten mit fortgeschrittenem
Darmkrebs klinisch erprobt
- Studienziel des Phase-I-Teils der SHORE-Studie erreicht
- Sicherheit und Verträglichkeit der Resminostat-FOLFIRI-Kombinationsgabe
erfolgreich nachgewiesen
- Gutes pharmakokinetisches Profil von Resminostat auch in Kombination
mit FOLFIRI bestätigt
- Erste Hinweise auf klinischen Nutzen der Behandlung:
Kombinationstherapie bis zu 33 Wochen bei Stabilisierung der
Tumorerkrankung verabreicht
- Zeitnaher Start des Phase-II-Teils der Studie in 2013 geplant
Planegg-Martinsried, 12. Dezember 2012 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC
AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare
Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs erforscht und entwickelt,
gibt heute positive Zwischenergebnisse zur Sicherheit, Verträglichkeit und
Pharmakokinetik aus der klinischen Phase-I/II-SHORE-Studie mit dem
Krebswirkstoff Resminostat in Kombinationsbehandlung mit der
FOLFIRI-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs
(kolorektales Karzinom, CRC) bekannt. Darin wurden die Sicherheit und
Verträglichkeit der Resminostat-FOLFIRI-Kombinationsgabe erfolgreich
nachgewiesen. Das Ziel des ersten Teils der Studie (Phase I) wurde somit
erreicht. Damit ist die Grundlage für die Eröffnung des zweiten
Studienteils (Phase II) geschaffen, in dem die klinische Wirksamkeit der
Resminostat-FOLFIRI-Kombination in fortgeschrittenen Darmkrebspatienten
untersucht wird. Darüber hinaus wurden bereits im Phase-I-Teil der Studie
erste ermutigende Hinweise auf den möglichen klinischen Nutzen dieses neuen
Therapieansatzes in dieser schwer behandelbaren Patientenpopulation
gefunden. So konnte die Kombinationsbehandlung bei einigen Patienten über
einen vergleichsweise langen Zeitraum hinweg - maximal bis zu 33 Wochen -
unter einer beobachteten Stabilisierung der Tumorerkrankung verabreicht
werden.
In dem nun zeitnah in 2013 zu startenden, randomisierten, multi-zentrischen
und zwei-armigen Phase-II-Teil der SHORE-Studie wird die
Kombinationsbehandlung von Resminostat mit dem
Chemotherapie-Behandlungsschema FOLFIRI im Vergleich zur alleinigen
Behandlung mit FOLFIRI in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit
fortgeschrittenem K-RAS-mutiertem Darmkrebs (CRC) untersucht. Für diese
Patientengruppe, die rund 40% aller Patienten mit fortgeschrittenem
Darmkrebs darstellt, besteht ein erhöhter medizinischer Bedarf an neuen
zusätzlichen Therapieoptionen.
Die Erstlinientherapie für fortgeschrittene CRC-Patienten besteht i.d.R.
aus einer Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) in Kombination mit dem
Medikament Avastin(R). Wenn diese Therapie nach einiger Zeit beispielsweise
wegen auftretender Resistenzen oder Nebenwirkungen keine Wirkung mehr zeigt
oder nicht mehr vertragen wird, muss auf eine Zweitlinientherapie
umgestellt werden. In der Zweitlinie steht Darmkrebspatienten ohne
K-RAS-Mutation eine auf die Hemmung des sogenannten EGF-Rezeptors
abzielende Therapie wie z.B. Erbitux(R) als Kombinationspartner für eine
weitere Chemotherapie (i.d.R. FOLFIRI oder FOLFOX) zur Verfügung.
Patienten, deren Tumor jedoch im EGFR-Signalweg eine K-RAS Mutation trägt,
profitieren in der Regel nicht von dieser Anti-EGFR-Therapie und erhalten
in der Zweitlinie lediglich eine Chemotherapie wie beispielsweise FOLFIRI.
Deshalb besteht bei dieser Patientengruppe mit K-RAS-mutiertem Darmkrebs
ein erhöhter medizinischer Bedarf an neuen, zusätzlichen Therapieoptionen,
die in der Zweitlinienbehandlung mit einer Chemotherapie wie FOLFIRI sicher
und mit verstärkender Wirkung kombiniert werden könnten - wie
möglicherweise Resminostat.
Ergebnisse des Phase-I-Teils der SHORE-Studie
Im Phase-I-Teil der SHORE-Studie wurden im Zuge einer Dosissteigerung bei
bislang 15 CRC-Patienten die Sicherheit und Verträglichkeit von
verschiedenen Dosierungen von Resminostat bis zu 600 mg täglich in der
Kombination mit FOLFIRI, einer aus mehreren Komponenten wie z.B.
5-Fluorouracil (5-FU) und Irinotecan bestehenden Chemotherapie untersucht,
um die bestmögliche Dosierung von Resminostat in Kombination mit FOLFIRI zu
ermitteln. Des Weiteren wurden pharmakokinetische Parameter für Resminostat
und für die Komponenten von FOLFIRI evaluiert.
Resminostat zeigte sich in allen getesteten Dosierungen bis hin zu einer
täglichen Einmalgabe von 600 mg in Kombination mit der empfohlenen
Standard-Dosierung von FOLFIRI als allgemein sicher und gut verträglich.
Damit konnte die bereits in früheren Monotherapie- und
Kombinationstherapie-Studien mit Resminostat ermittelte Tagesgesamtdosis
von 600 mg auch für die Kombinationsanwendung mit FOLFIRI bestätigt werden.
Beobachtete Nebenwirkungen waren i.d.R. mild bis moderat in ihrer
Ausprägung und traten erwartungsgemäß insbesondere im gastrointestinalen
und hämatologischen Bereich auf. Das bekannte Nebenwirkungsprofil von
FOLFIRI wurde durch die Zugabe von Resminostat nicht verändert. Des
Weiteren konnte das gute pharmakokinetische Profil von Resminostat, das
sich unter anderem in der Dosis-Proportionalität der
Resminostat-Blutspiegel zeigt, bestätigt werden. Pharmakologische
Wechselwirkungen von Resminostat mit Komponenten der FOLFIRI Therapie
wurden nicht identifiziert. Die erreichte Dosierung von 600 mg Resminostat
in Kombination mit FOLFIRI wird bereits als mögliche Therapiedosierung für
den Phase-II-Teil der SHORE Studie angesehen.
In einigen Patienten konnte im Phase-I-Teil die Kombinationsbehandlung über
mehrere Monate hinweg unter beobachteter Stabilisierung der Tumorerkrankung
verabreicht werden (maximal bis zu 33 Wochen), was die insgesamt gute
Verträglichkeit untermauert und zudem als erster Indikator für den
klinischen Nutzen dieses neuen Therapieansatzes gewertet werden kann.
Um im Rahmen dieses Kombinationsansatzes den Raum für Behandlungsoptionen
gegebenenfalls noch zu erweitern, wird gegenwärtig eine abschließende,
weitere Dosierungsvariante mittels zweimal täglicher Gabe von Resminostat
geprüft, wobei eine Tagesgesamtdosis von 800 mg Resminostat, verteilt auf
zwei Gaben von jeweils 400 mg morgens und abends, klinisch untersucht wird.
Medizinisch-wissenschaftlich begründet wird die Kombinationsanwendung des
epigenetisch aktiven HDAC-Inhibitors Resminostat, der einen wesentlichen
Einfluss auf wichtige Genexpressionen induzieren kann, mit einer
klassischen Chemotherapie wie FOLFIRI durch präklinische Studien. In diesen
Studien hemmt Resminostat in Kombination mit Irinotecan, einem Bestandteil
der FOLFIRI Therapie, das Tumorwachstum wirksamer, als es beide Substanzen
jeweils als Einzeltherapien erreichen. Zudem wurde gezeigt, dass
Resminostat - aufgrund seines genregulatorischen Einflusses - die
Expression des Enzyms Thymidilat-Synthase reduziert. Dieses Enzym bewirkt
Resistenzmechanismen gegenüber dem Wirkstoff 5-FU, der ein Bestandteil von
FOLFIRI ist. Somit könnte Resminostat eine Sensitivierung von Tumorzellen
für eine Behandlung mit 5-FU enthaltenden Therapien wie FOLFIRI bewirken,
da mithilfe von Resminostat Resistenzen bekämpft werden, die Tumoren gegen
5-FU entwickelt haben.
Dr. Ulrich Dauer, Vorstandsvorsitzender der 4SC AG, kommentierte: 'Wir
freuen uns, dass sich die bereits in mehreren Phase I und II-Studien
gezeigte gute Sicherheit und Verträglichkeit von Resminostat auch in der
Kombinationsanwendung mit der FOLFIRI Chemotherapie bislang bestätigt hat,
und dass wir bereits einige Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs über
mehrere Monate hinweg mit diesem neuen Ansatz behandeln konnten. Dabei
ermutigt uns insbesondere die beobachtete Stabilisierung der
Tumorerkrankung einzelner Patienten. Damit haben wir eine aus unserer Sicht
vielversprechende, neue potenzielle Therapieoption für die Kombination mit
FOLFIRI identifiziert, deren klinische Wirksamkeit wir nun im nächsten Jahr
im randomisierten Phase-II-Teil der SHORE-Studie weiterführend untersuchen
werden. Gerade die 40% aller Darmkrebspatienten umfassende Gruppe mit
K-Ras-Mutation könnte von dieser zusätzlichen Therapieoption in erhöhtem
Maße profitieren, da hier in der Zweitlinienbehandlung die EGFR-basierten
Therapien wie Erbitux(R) nicht für die Kombinationsbehandlung mit einer
klassischen Chemotherapie wie FOLFIRI zur Verfügung stehen.'
Ende der Pressemitteilung
Über das Design der SHORE-Studie
Bei SHORE handelt es sich um eine randomisierte, offene, multi-zentrische
und zweiarmige Phase I/II-Studie mit 70 Patienten. Ziel der Studie ist die
Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von
Resminostat in Kombination mit dem Chemotherapie-Behandlungsschema FOLFIRI
im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit FOLFIRI im Kontrollarm. Im
Kombinationsarm werden Patienten mit einer Resminostat-Dosierung in
Kombination mit FOLFIRI behandelt, die zuvor in einer integrierten
Dosiseskalationsphase durch die Verabreichung von 200mg, 400mg, 600mg und
800mg Resminostat jeweils in Kombination mit FOLFIRI ermittelt wird.
Patienten im Kombinationsarm erhalten Resminostat in Behandlungszyklen von
jeweils 14 Tagen. Dabei wird Resminostat an fünf aufeinander folgenden
Tagen (Tag 1-5) oral verabreicht, woran sich jeweils ein neuntägiger (Tag
6-14) therapiefreier Zeitraum anschließt (5+9-Schema). FOLFIRI erhalten die
Patienten jeweils am dritten und vierten Tag (Tag 3+4) in jedem dieser
vierzehntägigen Behandlungszyklen. In beiden Studienarmen kann die
Behandlung so lange fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der
Erkrankung nachweisbar ist oder der Patient die Studie aus anderen Gründen
verlässt. Die Studie wird in mehreren Zentren in Deutschland durchgeführt.
Der primäre Endpunkt des zweiten Teils der Studie (Phase II) ist die
Bestimmung der Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die
sekundären Endpunkte der Studie beinhalten die Bestimmung der
progressionsfreien Überlebensrate (PFSR), ermittelt nach zunächst acht
Wochen sowie darauf folgend im Abstand von jeweils weiteren acht Wochen,
die Analyse des Zeitraums bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung (TTP),
die Gesamtüberlebenszeit (OS), die Analyse der Medikamentensicherheit und
-verträglichkeit, die Pharmakokinetik und die Untersuchung von Biomarkern.
Über Darmkrebs (Kolorektales Karzonim, CRC)
Das kolorektale Karzonom (CRC) ist einer der am häufigsten
diagnostizierten, bösartigen Tumore des Darms. In westlichen Ländern nimmt
die Zahl der Erkrankungen stetig zu. Darmkrebs ist schon heute die
zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Weniger als 7% der an
fortgeschrittenem, metastasiertem Darmkrebs erkrankten Patienten überleben
die ersten fünf Jahre nach Diagnose der Krankheit.
Die Behandlung von Darmkrebs erfolgt in der Regel auf der Basis von
Chemotherapie-Behandlungsschemata wie FOLFIRI und FOLFOX in Kombination mit
Antikörpern wie Bevacizumab (Avastin(R)), Cetuximab (Erbitux(R)) oder
Panitumumab (Vectibix(R)). Diese Antikörper hemmen verschiedene
Wachstumsfaktoren oder Rezeptoren, die am Fortschreiten einer
Krebserkrankung beteiligt sind. Aktuell konzentrieren sich diese Ansätze
auf die Hemmung des Wachstumsfaktors VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor), einem Signalprotein für die Angiogenese, oder die Blockierung des
EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Allerdings
entwickeln die Tumore gegen diese Medikamente Toleranzen, also
Abwehrmechanismen, die dazu führen, dass die Medikamente nicht mehr wirken
können. Diese Toleranzen könnten durch eine Kombinationstherapie mit
Resminostat erfolgreich aufgehoben werden. Resminostat kann aufgrund seiner
epigenetischen Wirkung Tumore resensitivieren. Diese bleiben so durch
andere Medikamente behandelbar.
Zusätzlich existiert insbesondere für CRC-Patienten mit K-RAS-mutierten
Tumoren ein erheblicher medizinischer Bedarf, da die auf EGFR
ausgerichteten Therapien wie Cetuximab bei diesen Patienten nicht anwendbar
sind. Damit besteht hier bereits in der Zweitlinienbehandlung ein
erhebliches medizinisches und kommerzielles Potenzial für einen neuartigen
Therapieansatz wie ihn z.B. die Kombination von FOLFIRI mit Resminostat
anbieten könnte. Auf diese Gruppe entfallen etwa 40% aller Patienten mit
metastasiertem Darmkrebs.
Über Resminostat
Resminostat (4SC-201), die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral
verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem
innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus, der die Substanz
als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch
insbesondere in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites
onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar macht. HDAC-Inhibitoren
verändern die dreidimensionale Anordnung (Chromatinstruktur) der
Erbinformation (DNA) in Tumorzellen und können damit beispielsweise eine
Zelldifferenzierung auslösen und schließlich zum programmierten Zelltod
(Apoptose) führen. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren einen Wirkmechanismus,
der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung des Tumors bewirken
kann. Zudem wird davon ausgegangen, dass Resminostat eine sogenannte
'Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber anderen Krebswirkstoffen
bewirkt. Dadurch können bestimmte Toleranz- und Resistenzmechanismen, die
Tumorzellen häufig gegen andere Krebsmedikamente entwickeln, unterdrückt
bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche Behandlung mit Resminostat
soll also die Wirksamkeit einer bereits zuvor verabreichten Krebstherapie,
die keine ausreichende Wirkung mehr zeigte, wiederhergestellt oder deutlich
verbessert werden; zum anderen soll die Kombination von Resminostat mit
gängigen Krebstherapeutika bereits bei deren Therapiestart den
Behandlungserfolg generell verbessern.
In einem breiten klinischen Phase-II-Entwicklungsprogramm wird Resminostat
in den drei Indikationen Leberkrebs (HCC), Lymphdrüsenkrebs (Hodgkin
Lymphom, HL) und Darmkrebs (CRC) untersucht. In der Phase-II-SAPHIRE-Studie
bei Patienten mit fortgeschrittenem HL zeigte Resminostat als Monotherapie
mit einer Tumoransprechrate von insgesamt 35,3% und einem klinischen Nutzen
bei 55,9% der Patienten substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr
stark vorbehandelten Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und
Verträglichkeit. In der Phase-I/II-SHORE-Studie mit Resminostat in
Kombination mit der FOLFIRI-Chemotherapie als Zweitlinienbehandlung von
Patienten mit K-ras-mutiertem Darmkrebs werden erste Zwischenergebnisse für
2012 erwartet. Zudem wird Resminostat in der Phase-II-SHELTER-Studie in
Monotherapie sowie in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von
Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) untersucht, bei denen es
nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem radiologisch
bestätigten Fortschreiten der Erkrankung kam. Gemäß der am 4. Juni 2012 auf
der ASCO Jahreskonferenz veröffentlichten Daten erreichte die
Kombinationstherapie aus Resminostat und Sorafenib eine progressionsfreie
Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen von 70,0% und ein medianes
progressionsfreies Überleben (PSF) von 4,7 Monaten. Das mediane
Gesamtüberleben bei der Kombinationstherapie lag bei 8,0 Monaten
(vorgestellt auf der Jahrestagung der International Liver Cancer
Association (ILCA) am 16. September 2012 in Berlin). Die Studie hatte den
primären Endpunkt in der Kombinations- und in der Monotherapie vorzeitig
erreicht.
4SC befindet sich derzeit in Gesprächen mit Zulassungsbehörden und
potenziellen Partnern für die Vorbereitung eines zulassungsrelevanten,
pivotalen Studienprogramms mit Resminostat in Kombination mit Sorafenib als
Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC),
bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem
Fortschreiten der Erkrankung kam.
Über die 4SC
Der von der 4SC AG (ISIN DE0005753818) geführte Konzern erforscht und
entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur
Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischen Bedarf in verschiedenen
Autoimmun- und Krebsindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten
innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im
Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität
geboten werden. Die ausgewogene Pipeline des Unternehmens umfasst
vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen
Entwicklung. Durch Partnerschaften mit führenden Unternehmen der
Pharmaindustrie setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung.
Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 30. September 2012
insgesamt 90 Mitarbeiter. Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime
Standard der Börse Frankfurt gelistet.
Rechtlicher Hinweis
Dieses Dokument kann Prognosen, Schätzungen und Annahmen im Hinblick auf
unternehmerische Pläne und Zielsetzungen, Produkte oder Dienstleistungen,
zukünftige Ergebnisse oder diesen zugrunde liegende oder darauf bezogene
Annahmen enthalten. Jede dieser in die Zukunft gerichteten Angaben
unterliegt Risiken und Ungewissheiten, die nicht vorhersehbar sind und
außerhalb des Kontrollbereichs der 4SC AG liegen. Viele Faktoren können
dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von denen
abweichen, die in diesen zukunftsgerichteten Angaben enthalten sind.
Weitere Informationen finden Sie unter www.4sc.de oder wenden Sie sich an:
4SC AG
Jochen Orlowski, Corporate Communications & Investor Relations
jochen.orlowski(at)4sc.com, Tel.: +49-89-7007-6366
MC Services
Mareike Mohr, Raimund Gabriel
mareike.mohr(at)mc-services.eu, Tel.: +49-89-2102-2840
raimund.gabriel(at)mc-services.eu, Tel.: +49-89-2102-2830
The Trout Group
Chad Rubin
Crubin(at)troutgroup.com, Tel.: +1 646-378-2947
Ende der Corporate News
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12.12.2012 Veröffentlichung einer Corporate News/Finanznachricht,
übermittelt durch die DGAP - ein Unternehmen der EquityStory AG.
Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent / Herausgeber
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Unternehmen: 4SC AG
Am Klopferspitz 19a
82152 Martinsried
Deutschland
Telefon: +49 (0)89 7007 63-0
Fax: +49 (0)89 7007 63-29
E-Mail: public@4sc.com
Internet: www.4sc.de
ISIN: DE0005753818
WKN: 575381
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196664 12.12.2012
DGAP-News: 4SC AG / Schlagwort(e): Sonstiges
Pressemitteilung: 4SC gibt positive Zwischenergebnisse der klinischen
Phase I/II Studie mit dem Krebswirkstoff Resminostat in der Indikation
Darmkrebs bekannt
12.12.2012 / 07:30
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4SC gibt positive Zwischenergebnisse der klinischen Phase I/II Studie mit
Krebswirkstoff Resminostat in Indikation Darmkrebs bekannt
- Resminostat in Kombinationsanwendung mit FOLFIRI-Chemotherapie als
mögliche neue Therapieoption bei Patienten mit fortgeschrittenem
Darmkrebs klinisch erprobt
- Studienziel des Phase-I-Teils der SHORE-Studie erreicht
- Sicherheit und Verträglichkeit der Resminostat-FOLFIRI-Kombinationsgabe
erfolgreich nachgewiesen
- Gutes pharmakokinetisches Profil von Resminostat auch in Kombination
mit FOLFIRI bestätigt
- Erste Hinweise auf klinischen Nutzen der Behandlung:
Kombinationstherapie bis zu 33 Wochen bei Stabilisierung der
Tumorerkrankung verabreicht
- Zeitnaher Start des Phase-II-Teils der Studie in 2013 geplant
Planegg-Martinsried, 12. Dezember 2012 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC
AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare
Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs erforscht und entwickelt,
gibt heute positive Zwischenergebnisse zur Sicherheit, Verträglichkeit und
Pharmakokinetik aus der klinischen Phase-I/II-SHORE-Studie mit dem
Krebswirkstoff Resminostat in Kombinationsbehandlung mit der
FOLFIRI-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs
(kolorektales Karzinom, CRC) bekannt. Darin wurden die Sicherheit und
Verträglichkeit der Resminostat-FOLFIRI-Kombinationsgabe erfolgreich
nachgewiesen. Das Ziel des ersten Teils der Studie (Phase I) wurde somit
erreicht. Damit ist die Grundlage für die Eröffnung des zweiten
Studienteils (Phase II) geschaffen, in dem die klinische Wirksamkeit der
Resminostat-FOLFIRI-Kombination in fortgeschrittenen Darmkrebspatienten
untersucht wird. Darüber hinaus wurden bereits im Phase-I-Teil der Studie
erste ermutigende Hinweise auf den möglichen klinischen Nutzen dieses neuen
Therapieansatzes in dieser schwer behandelbaren Patientenpopulation
gefunden. So konnte die Kombinationsbehandlung bei einigen Patienten über
einen vergleichsweise langen Zeitraum hinweg - maximal bis zu 33 Wochen -
unter einer beobachteten Stabilisierung der Tumorerkrankung verabreicht
werden.
In dem nun zeitnah in 2013 zu startenden, randomisierten, multi-zentrischen
und zwei-armigen Phase-II-Teil der SHORE-Studie wird die
Kombinationsbehandlung von Resminostat mit dem
Chemotherapie-Behandlungsschema FOLFIRI im Vergleich zur alleinigen
Behandlung mit FOLFIRI in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit
fortgeschrittenem K-RAS-mutiertem Darmkrebs (CRC) untersucht. Für diese
Patientengruppe, die rund 40% aller Patienten mit fortgeschrittenem
Darmkrebs darstellt, besteht ein erhöhter medizinischer Bedarf an neuen
zusätzlichen Therapieoptionen.
Die Erstlinientherapie für fortgeschrittene CRC-Patienten besteht i.d.R.
aus einer Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) in Kombination mit dem
Medikament Avastin(R). Wenn diese Therapie nach einiger Zeit beispielsweise
wegen auftretender Resistenzen oder Nebenwirkungen keine Wirkung mehr zeigt
oder nicht mehr vertragen wird, muss auf eine Zweitlinientherapie
umgestellt werden. In der Zweitlinie steht Darmkrebspatienten ohne
K-RAS-Mutation eine auf die Hemmung des sogenannten EGF-Rezeptors
abzielende Therapie wie z.B. Erbitux(R) als Kombinationspartner für eine
weitere Chemotherapie (i.d.R. FOLFIRI oder FOLFOX) zur Verfügung.
Patienten, deren Tumor jedoch im EGFR-Signalweg eine K-RAS Mutation trägt,
profitieren in der Regel nicht von dieser Anti-EGFR-Therapie und erhalten
in der Zweitlinie lediglich eine Chemotherapie wie beispielsweise FOLFIRI.
Deshalb besteht bei dieser Patientengruppe mit K-RAS-mutiertem Darmkrebs
ein erhöhter medizinischer Bedarf an neuen, zusätzlichen Therapieoptionen,
die in der Zweitlinienbehandlung mit einer Chemotherapie wie FOLFIRI sicher
und mit verstärkender Wirkung kombiniert werden könnten - wie
möglicherweise Resminostat.
Ergebnisse des Phase-I-Teils der SHORE-Studie
Im Phase-I-Teil der SHORE-Studie wurden im Zuge einer Dosissteigerung bei
bislang 15 CRC-Patienten die Sicherheit und Verträglichkeit von
verschiedenen Dosierungen von Resminostat bis zu 600 mg täglich in der
Kombination mit FOLFIRI, einer aus mehreren Komponenten wie z.B.
5-Fluorouracil (5-FU) und Irinotecan bestehenden Chemotherapie untersucht,
um die bestmögliche Dosierung von Resminostat in Kombination mit FOLFIRI zu
ermitteln. Des Weiteren wurden pharmakokinetische Parameter für Resminostat
und für die Komponenten von FOLFIRI evaluiert.
Resminostat zeigte sich in allen getesteten Dosierungen bis hin zu einer
täglichen Einmalgabe von 600 mg in Kombination mit der empfohlenen
Standard-Dosierung von FOLFIRI als allgemein sicher und gut verträglich.
Damit konnte die bereits in früheren Monotherapie- und
Kombinationstherapie-Studien mit Resminostat ermittelte Tagesgesamtdosis
von 600 mg auch für die Kombinationsanwendung mit FOLFIRI bestätigt werden.
Beobachtete Nebenwirkungen waren i.d.R. mild bis moderat in ihrer
Ausprägung und traten erwartungsgemäß insbesondere im gastrointestinalen
und hämatologischen Bereich auf. Das bekannte Nebenwirkungsprofil von
FOLFIRI wurde durch die Zugabe von Resminostat nicht verändert. Des
Weiteren konnte das gute pharmakokinetische Profil von Resminostat, das
sich unter anderem in der Dosis-Proportionalität der
Resminostat-Blutspiegel zeigt, bestätigt werden. Pharmakologische
Wechselwirkungen von Resminostat mit Komponenten der FOLFIRI Therapie
wurden nicht identifiziert. Die erreichte Dosierung von 600 mg Resminostat
in Kombination mit FOLFIRI wird bereits als mögliche Therapiedosierung für
den Phase-II-Teil der SHORE Studie angesehen.
In einigen Patienten konnte im Phase-I-Teil die Kombinationsbehandlung über
mehrere Monate hinweg unter beobachteter Stabilisierung der Tumorerkrankung
verabreicht werden (maximal bis zu 33 Wochen), was die insgesamt gute
Verträglichkeit untermauert und zudem als erster Indikator für den
klinischen Nutzen dieses neuen Therapieansatzes gewertet werden kann.
Um im Rahmen dieses Kombinationsansatzes den Raum für Behandlungsoptionen
gegebenenfalls noch zu erweitern, wird gegenwärtig eine abschließende,
weitere Dosierungsvariante mittels zweimal täglicher Gabe von Resminostat
geprüft, wobei eine Tagesgesamtdosis von 800 mg Resminostat, verteilt auf
zwei Gaben von jeweils 400 mg morgens und abends, klinisch untersucht wird.
Medizinisch-wissenschaftlich begründet wird die Kombinationsanwendung des
epigenetisch aktiven HDAC-Inhibitors Resminostat, der einen wesentlichen
Einfluss auf wichtige Genexpressionen induzieren kann, mit einer
klassischen Chemotherapie wie FOLFIRI durch präklinische Studien. In diesen
Studien hemmt Resminostat in Kombination mit Irinotecan, einem Bestandteil
der FOLFIRI Therapie, das Tumorwachstum wirksamer, als es beide Substanzen
jeweils als Einzeltherapien erreichen. Zudem wurde gezeigt, dass
Resminostat - aufgrund seines genregulatorischen Einflusses - die
Expression des Enzyms Thymidilat-Synthase reduziert. Dieses Enzym bewirkt
Resistenzmechanismen gegenüber dem Wirkstoff 5-FU, der ein Bestandteil von
FOLFIRI ist. Somit könnte Resminostat eine Sensitivierung von Tumorzellen
für eine Behandlung mit 5-FU enthaltenden Therapien wie FOLFIRI bewirken,
da mithilfe von Resminostat Resistenzen bekämpft werden, die Tumoren gegen
5-FU entwickelt haben.
Dr. Ulrich Dauer, Vorstandsvorsitzender der 4SC AG, kommentierte: 'Wir
freuen uns, dass sich die bereits in mehreren Phase I und II-Studien
gezeigte gute Sicherheit und Verträglichkeit von Resminostat auch in der
Kombinationsanwendung mit der FOLFIRI Chemotherapie bislang bestätigt hat,
und dass wir bereits einige Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs über
mehrere Monate hinweg mit diesem neuen Ansatz behandeln konnten. Dabei
ermutigt uns insbesondere die beobachtete Stabilisierung der
Tumorerkrankung einzelner Patienten. Damit haben wir eine aus unserer Sicht
vielversprechende, neue potenzielle Therapieoption für die Kombination mit
FOLFIRI identifiziert, deren klinische Wirksamkeit wir nun im nächsten Jahr
im randomisierten Phase-II-Teil der SHORE-Studie weiterführend untersuchen
werden. Gerade die 40% aller Darmkrebspatienten umfassende Gruppe mit
K-Ras-Mutation könnte von dieser zusätzlichen Therapieoption in erhöhtem
Maße profitieren, da hier in der Zweitlinienbehandlung die EGFR-basierten
Therapien wie Erbitux(R) nicht für die Kombinationsbehandlung mit einer
klassischen Chemotherapie wie FOLFIRI zur Verfügung stehen.'
Ende der Pressemitteilung
Über das Design der SHORE-Studie
Bei SHORE handelt es sich um eine randomisierte, offene, multi-zentrische
und zweiarmige Phase I/II-Studie mit 70 Patienten. Ziel der Studie ist die
Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von
Resminostat in Kombination mit dem Chemotherapie-Behandlungsschema FOLFIRI
im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit FOLFIRI im Kontrollarm. Im
Kombinationsarm werden Patienten mit einer Resminostat-Dosierung in
Kombination mit FOLFIRI behandelt, die zuvor in einer integrierten
Dosiseskalationsphase durch die Verabreichung von 200mg, 400mg, 600mg und
800mg Resminostat jeweils in Kombination mit FOLFIRI ermittelt wird.
Patienten im Kombinationsarm erhalten Resminostat in Behandlungszyklen von
jeweils 14 Tagen. Dabei wird Resminostat an fünf aufeinander folgenden
Tagen (Tag 1-5) oral verabreicht, woran sich jeweils ein neuntägiger (Tag
6-14) therapiefreier Zeitraum anschließt (5+9-Schema). FOLFIRI erhalten die
Patienten jeweils am dritten und vierten Tag (Tag 3+4) in jedem dieser
vierzehntägigen Behandlungszyklen. In beiden Studienarmen kann die
Behandlung so lange fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der
Erkrankung nachweisbar ist oder der Patient die Studie aus anderen Gründen
verlässt. Die Studie wird in mehreren Zentren in Deutschland durchgeführt.
Der primäre Endpunkt des zweiten Teils der Studie (Phase II) ist die
Bestimmung der Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die
sekundären Endpunkte der Studie beinhalten die Bestimmung der
progressionsfreien Überlebensrate (PFSR), ermittelt nach zunächst acht
Wochen sowie darauf folgend im Abstand von jeweils weiteren acht Wochen,
die Analyse des Zeitraums bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung (TTP),
die Gesamtüberlebenszeit (OS), die Analyse der Medikamentensicherheit und
-verträglichkeit, die Pharmakokinetik und die Untersuchung von Biomarkern.
Über Darmkrebs (Kolorektales Karzonim, CRC)
Das kolorektale Karzonom (CRC) ist einer der am häufigsten
diagnostizierten, bösartigen Tumore des Darms. In westlichen Ländern nimmt
die Zahl der Erkrankungen stetig zu. Darmkrebs ist schon heute die
zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Weniger als 7% der an
fortgeschrittenem, metastasiertem Darmkrebs erkrankten Patienten überleben
die ersten fünf Jahre nach Diagnose der Krankheit.
Die Behandlung von Darmkrebs erfolgt in der Regel auf der Basis von
Chemotherapie-Behandlungsschemata wie FOLFIRI und FOLFOX in Kombination mit
Antikörpern wie Bevacizumab (Avastin(R)), Cetuximab (Erbitux(R)) oder
Panitumumab (Vectibix(R)). Diese Antikörper hemmen verschiedene
Wachstumsfaktoren oder Rezeptoren, die am Fortschreiten einer
Krebserkrankung beteiligt sind. Aktuell konzentrieren sich diese Ansätze
auf die Hemmung des Wachstumsfaktors VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor), einem Signalprotein für die Angiogenese, oder die Blockierung des
EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Allerdings
entwickeln die Tumore gegen diese Medikamente Toleranzen, also
Abwehrmechanismen, die dazu führen, dass die Medikamente nicht mehr wirken
können. Diese Toleranzen könnten durch eine Kombinationstherapie mit
Resminostat erfolgreich aufgehoben werden. Resminostat kann aufgrund seiner
epigenetischen Wirkung Tumore resensitivieren. Diese bleiben so durch
andere Medikamente behandelbar.
Zusätzlich existiert insbesondere für CRC-Patienten mit K-RAS-mutierten
Tumoren ein erheblicher medizinischer Bedarf, da die auf EGFR
ausgerichteten Therapien wie Cetuximab bei diesen Patienten nicht anwendbar
sind. Damit besteht hier bereits in der Zweitlinienbehandlung ein
erhebliches medizinisches und kommerzielles Potenzial für einen neuartigen
Therapieansatz wie ihn z.B. die Kombination von FOLFIRI mit Resminostat
anbieten könnte. Auf diese Gruppe entfallen etwa 40% aller Patienten mit
metastasiertem Darmkrebs.
Über Resminostat
Resminostat (4SC-201), die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral
verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem
innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus, der die Substanz
als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch
insbesondere in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites
onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar macht. HDAC-Inhibitoren
verändern die dreidimensionale Anordnung (Chromatinstruktur) der
Erbinformation (DNA) in Tumorzellen und können damit beispielsweise eine
Zelldifferenzierung auslösen und schließlich zum programmierten Zelltod
(Apoptose) führen. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren einen Wirkmechanismus,
der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung des Tumors bewirken
kann. Zudem wird davon ausgegangen, dass Resminostat eine sogenannte
'Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber anderen Krebswirkstoffen
bewirkt. Dadurch können bestimmte Toleranz- und Resistenzmechanismen, die
Tumorzellen häufig gegen andere Krebsmedikamente entwickeln, unterdrückt
bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche Behandlung mit Resminostat
soll also die Wirksamkeit einer bereits zuvor verabreichten Krebstherapie,
die keine ausreichende Wirkung mehr zeigte, wiederhergestellt oder deutlich
verbessert werden; zum anderen soll die Kombination von Resminostat mit
gängigen Krebstherapeutika bereits bei deren Therapiestart den
Behandlungserfolg generell verbessern.
In einem breiten klinischen Phase-II-Entwicklungsprogramm wird Resminostat
in den drei Indikationen Leberkrebs (HCC), Lymphdrüsenkrebs (Hodgkin
Lymphom, HL) und Darmkrebs (CRC) untersucht. In der Phase-II-SAPHIRE-Studie
bei Patienten mit fortgeschrittenem HL zeigte Resminostat als Monotherapie
mit einer Tumoransprechrate von insgesamt 35,3% und einem klinischen Nutzen
bei 55,9% der Patienten substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr
stark vorbehandelten Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und
Verträglichkeit. In der Phase-I/II-SHORE-Studie mit Resminostat in
Kombination mit der FOLFIRI-Chemotherapie als Zweitlinienbehandlung von
Patienten mit K-ras-mutiertem Darmkrebs werden erste Zwischenergebnisse für
2012 erwartet. Zudem wird Resminostat in der Phase-II-SHELTER-Studie in
Monotherapie sowie in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von
Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) untersucht, bei denen es
nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem radiologisch
bestätigten Fortschreiten der Erkrankung kam. Gemäß der am 4. Juni 2012 auf
der ASCO Jahreskonferenz veröffentlichten Daten erreichte die
Kombinationstherapie aus Resminostat und Sorafenib eine progressionsfreie
Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen von 70,0% und ein medianes
progressionsfreies Überleben (PSF) von 4,7 Monaten. Das mediane
Gesamtüberleben bei der Kombinationstherapie lag bei 8,0 Monaten
(vorgestellt auf der Jahrestagung der International Liver Cancer
Association (ILCA) am 16. September 2012 in Berlin). Die Studie hatte den
primären Endpunkt in der Kombinations- und in der Monotherapie vorzeitig
erreicht.
4SC befindet sich derzeit in Gesprächen mit Zulassungsbehörden und
potenziellen Partnern für die Vorbereitung eines zulassungsrelevanten,
pivotalen Studienprogramms mit Resminostat in Kombination mit Sorafenib als
Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC),
bei denen es nach einer Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem
Fortschreiten der Erkrankung kam.
Über die 4SC
Der von der 4SC AG (ISIN DE0005753818) geführte Konzern erforscht und
entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur
Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischen Bedarf in verschiedenen
Autoimmun- und Krebsindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten
innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im
Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität
geboten werden. Die ausgewogene Pipeline des Unternehmens umfasst
vielversprechende Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen
Entwicklung. Durch Partnerschaften mit führenden Unternehmen der
Pharmaindustrie setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung.
Das Unternehmen wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 30. September 2012
insgesamt 90 Mitarbeiter. Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime
Standard der Börse Frankfurt gelistet.
Rechtlicher Hinweis
Dieses Dokument kann Prognosen, Schätzungen und Annahmen im Hinblick auf
unternehmerische Pläne und Zielsetzungen, Produkte oder Dienstleistungen,
zukünftige Ergebnisse oder diesen zugrunde liegende oder darauf bezogene
Annahmen enthalten. Jede dieser in die Zukunft gerichteten Angaben
unterliegt Risiken und Ungewissheiten, die nicht vorhersehbar sind und
außerhalb des Kontrollbereichs der 4SC AG liegen. Viele Faktoren können
dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von denen
abweichen, die in diesen zukunftsgerichteten Angaben enthalten sind.
Weitere Informationen finden Sie unter www.4sc.de oder wenden Sie sich an:
4SC AG
Jochen Orlowski, Corporate Communications & Investor Relations
jochen.orlowski(at)4sc.com, Tel.: +49-89-7007-6366
MC Services
Mareike Mohr, Raimund Gabriel
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raimund.gabriel(at)mc-services.eu, Tel.: +49-89-2102-2830
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196664 12.12.2012