4SC AG: 4SC's Krebswirkstoff Resminostat erreicht primären Wirksamkeitsendpunkt in Phase II Studie bei fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) vorzeitig
4SC AG / Schlagwort(e): Sonstiges
19.01.2012 08:23
Veröffentlichung einer Ad-hoc-Mitteilung nach § 15 WpHG, übermittelt durch
die DGAP - ein Unternehmen der EquityStory AG.
Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent verantwortlich.
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4SC's Krebswirkstoff Resminostat erreicht primären Wirksamkeitsendpunkt in
Phase II Studie bei fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) vorzeitig
- Klinische Phase II Daten auf ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium
vorgestellt
- Gemäß vorliegendem, fortgeschrittenem Auswertungsstand wurde der
primäre Studienendpunkt sowohl in Mono- als auch Kombinationstherapie
vorzeitig erreicht
- Resminostat/Sorafenib-Kombination hält bei zwei Dritteln der Patienten
Fortschreiten der Erkrankung auf (PFSR 66,6%) und erreicht
durchschnittliches progressions-freies Überleben (PFS) von 4,6 Monaten
- Resminostat's epigenetischer Wirkmechanismus (Resensitivierung) damit
erstmals in HCC-Therapie erfolgreich geprüft
- Unternehmen plant Zulassungsstudie
Planegg-Martinsried, 19. Januar 2012 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC
AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare
Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs erforscht und entwickelt,
gibt heute vielversprechende Wirksamkeitsdaten aus der klinischen
Phase-II-SHELTER-Studie mit dem Krebsmedikament Resminostat als
Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs
(hepatozelluläres Karzinom; HCC) bekannt, bei denen vor Studieneintritt ein
Fortschreiten ihrer Tumorerkrankung unter der Erstlinientherapie mit
Sorafenib (Nexavar(R)) radiologisch festgestellt wurde. In dieser schwer
behandelbaren Patientengruppe, für die derzeit keine zugelassene
Behandlungsoption existiert, untersuchte die vorliegende offene, zweiarmige
internationale Studie Sicherheit und Wirksamkeit von Resminostat in
Monotherapie sowie in Kombination mit Sorafenib. Der primäre
Studienendpunkt, bei mindestens 20% der behandelten Patienten ein weiteres
Fortschreiten dieser besonders aggressiven Tumorerkrankung für mindestens
12 Wochen zu unterbinden, wurde gemäß der präsentierten Daten, basierend
auf einem fortgeschrittenen Auswertungsstand, in beiden Therapiearmen
vorzeitig erreicht.
Der medizinische Leiter der Studie, Professor Dr. Michael Bitzer vom
Universitätsklinikum Tübingen, wird die Daten am 20. Januar 2012 um 11.45
Uhr Ortszeit Kalifornien (20.45 Uhr MEZ) auf dem ASCO Gastrointestinal
Cancer Symposium 2012 in San Francisco in einer Posterpräsentation
vorstellen. Das Poster ist ab sofort unter
www.4sc.de/de/produktpipeline/publikationen-poster/resminostat abrufbar.
In der Studie konnte Resminostat in Kombination mit Sorafenib die weitere
Progression der Erkrankung bei zwei Dritteln der 15 bisher auswertbaren
Patienten für mindestens 12 Wochen aufhalten, in Einzelfällen erheblich
länger, bis zu deutlich über einem Jahr. Damit liegt die progressionsfreie
Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen aktuell bei 66,6% für die
Kombinationsgruppe, und bei 33,3% für die Monotherapiegruppe (bisher neun
auswertbare Patienten). Darüber hinaus liegt gegenwärtig die mediane
progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), die die Zeitdauer beschreibt, für
die das Fortschreiten der Erkrankung aufgehalten werden kann, bei 4,6
Monaten (140 Tage) für die Kombinationsgruppe und bei 1,4 Monaten (42 Tage)
für die Monotherapiegruppe. Generell zeigte sich Resminostat als sicher und
gut verträglich, wobei die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen
gastrointestinaler Art (Durchfälle, Übelkeit) waren. Im Kombinationsarm
wurden die Nebenwirkungen in der überwiegenden Zahl der Fälle der
Behandlung mit Sorafenib zugeordnet. Der größte Anteil der schweren
Nebenwirkungen (SAEs) wurde der zugrunde liegenden Erkrankung der Patienten
zugeschrieben. Ein einheitliches Profil von schweren Nebenwirkungen,
welches der Studienmedikation zugeordnet werden könnte, wurde nicht
beobachtet.
Die hier präsentierten Daten wurden vor Datenbankschluss analysiert und
basieren auf der Auswertung des primären Studienendpunkts
'progressionsfreies Überleben nach 12 Wochen' durch die lokalen
Studienzentren. Derzeit werden in der Studie noch fünf Patienten behandelt,
für die noch keine Evaluierung nach 12 Wochen vorliegt. Fünf weitere
Patienten setzen die Behandlung derzeit optional fort, nachdem bei ihnen
ein medizinischer Nutzen in Form einer Stabilisierung ihres
Krankheitsfortschreitens nach 12 Wochen festgestellt wurde. Patienten, die
nicht aufgrund einer Progression ihrer Tumorerkrankung die Studie
frühzeitig verlassen (sog. drop outs), werden ersetzt. Die nach finalem
Datenbankschluss ermittelten Endergebnisse der SHELTER-Studie,
einschließlich aller eingeschlossenen Patienten sowie einer finalen
zentralen radiologischen Auswertung, werden voraussichtlich auf einer
internationalen wissenschaftlichen Konferenz im weiteren Verlauf von 2012
präsentiert.
Die aktuellen Wirksamkeitsdaten zum primären Studienziel
'progressionsfreies Überleben nach 12 Wochen' lauten im Einzelnen:
Kombinationstherapie (Resminostat 600 mg, Sorafenib 400 mg)
Eingeschlossene Patienten ('intention-to-treat', ITT): 26
davon drop-outs*: 7
Derzeit auswertbare Patienten nach 12 Wochen ('evaluable patients',EP)*: 15
davon Krankheitsstabilisierung (SD), d.h. 'progressionsfreies Überleben'
(PFS): 10
davon Krankheitsprogression (PD): 5
Progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Wochen PFSR (=PFS/EP): 10/15=
66,6%
Monotherapie (Resminostat 600 mg)
Eingeschlossene Patienten ('intention-to-treat', ITT): 12
davon drop-outs*: 2
Derzeit auswertbare Patienten nach 12 Wochen ('evaluable patients',EP)*: 9
davon Krankheitsstabilisierung (SD), d.h. 'progressionsfreies Überleben'
(PFS): 3
davon Krankheitsprogression (PD): 6
Progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Wochen PFSR (=PFS/EP): 10/15=
33,3%
*Patienten, die die Studie vor radiologischer Ermittlung ihres Tumorstatus
nach 12 Wochen verließen und für die daher eine Beurteilung eines
Progresses oder Stabilisierung des Tumors nicht möglich war, wurden nicht
in die evaluierbare Patientenpopulation (EP) aufgenommen. Von den neun
aufgeführten drop-out Patienten verließen die meisten die Studie aus
persönlichen Gründen (withdrawal of consent), alle davon ohne beobachtete
Tumorprogression. Ein frühzeitiges Ausscheiden wegen Nebenwirkungen war
selten zu beobachten und nur zum Teil durch die Studienmedikationen
bedingt.
Ad-hoc Ende
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Informationen und Erläuterungen des Emittenten zu dieser Mitteilung:
Telefonkonferenz und Webcast
Die 4SC AG wird am 19. Januar 2012 um 15.00 Uhr MEZ (9.00 Uhr EST) eine
Telefonkonferenz mit Webcast abhalten, in der der Vorstand der 4SC AG über
die Daten der SHELTER-Studie informiert. Zugang zu den Präsentationsfolien
erhalten Sie unter http://4sc190112-live.cyber-presentation.de. Teilnehmer
können sich unter folgenden Telefonnummern in die Konferenz (Konferenz-ID:
4507526) einwählen:
0800 10 12 072 (Deutschland)
0800 358 0886 (UK)
+1-877-941-1469 (USA)
+49 (0) 6103 485 3001 (andere Länder)
Informationen zur Poster-Präsentation:
Präsentations-Nr. / Abstract Nr.: C26 / 262
Titel: Investigation of the HDAC inhibitor resminostat in patients with
sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma (HCC): Clinical data from the
phase I/II SHELTER study
Zeit und Ort der Präsentation: Freitag, 20. Januar 2012, 11.45 Uhr Ortszeit
Kalifornien (PST), General Poster Session B: Cancers of the Pancreas, Small
Bowel, and Hepatobiliary Tract, Moscone West Building in San Francisco,
California
Autoren: M. Bitzer, M. Horger, T. Ganten, J. Siveke, M.A. Woerns, M.M.
Dollinger, V. Zagonel, U. Cillo, G. Gerken, M.E. Scheulen, H. Wege, E.
Giannini, V. Montesarchio, F. Trevisani, A. Mais, R. Jankowsky, B. Hauns,
B. Hentsch, U.M. Lauer
Hohe klinische Relevanz der epigenetisch vermittelten
Tumorzell-Resensitivierung
Die jetzt präsentierten Daten der SHELTER-Studie validieren aus Sicht des
Unternehmens eindrucksvoll die wachsende Anwendbarkeit des neuen,
epigenetischen Wirkmechanismus des Wirkstoffs Resminostat. Die durch
Resminostat vermittelte Resensitivierung von Tumorzellen hat eine hohe
klinische Relevanz, denn die zusätzliche Gabe von Resminostat kann eine
erfolgreiche Weiterbehandlung von Patienten mit einem Krebsmedikament
ermöglichen, auf das Patienten vorher nicht mehr ausreichend angesprochen
haben. Insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs, die
dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigen, wäre es ein bedeutender
Fortschritt, das Risiko der Krankheitsprogression zu reduzieren. Deshalb
ist es aus Sicht des Unternehmens sehr vielversprechend, dass die
zusätzliche Gabe von Resminostat bei zwei Dritteln dieser fortgeschrittenen
HCC-Patienten, die auf den einzigen hier bislang zugelassenen Wirkstoff
Sorafenib allein nicht mehr ansprachen, das weitere Fortschreiten der
Erkrankung für mindestens 12 Wochen unterbinden konnte, in Einzelfällen
sogar deutlich länger. Auch in der Monotherapie zeigte Resminostat
ermutigende Aktivität. Um diese positiven, nach Überzeugung des
Unternehmens klinisch hoch relevanten Daten zu bestätigen, wird das
Unternehmen nun die Durchführung einer zulassungs-relevanten klinischen
Studie in dieser Indikation vorantreiben und die Gespräche mit
Zulassungsbehörden und potenziellen Partnern hierzu intensivieren.
Resminostat, die onkologische Leitsubstanz der 4SC AG, ist ein oral
verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem
innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus, der diese Substanz
als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch in
Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites onkologisches
Indikationsfeld einsetzbar macht. Über die Veränderung der DNA-Struktur
löst Resminostat eine Differenzierung von Tumorzellen aus, kann den
programmierten Zelltod von Krebszellen herbeiführen und das Tumorwachstum
stoppen. Zudem bewirkt Resminostat eine sogenannte 'Resensitivierung' von
Tumorzellen gegenüber der Behandlung mit anderen Krebsmedikamenten: Dadurch
können sog. Toleranzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen andere
Krebsmedikamente entwickeln und deren Entstehung durch HDAC-Enzyme
vermittelt wird, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche
Behandlung mit einem HDAC-Inhibitor wie Resminostat kann so die Wirksamkeit
einer initialen Krebstherapie wiederhergestellt oder wieder deutlich
verbessert werden. Dieser in der Wissenschaft beschriebene1 der
Toleranzbrechung durch HDAC Inhibition wurde nun in der Phase-II-SHELTER
Studie erstmals in der schwer behandelbaren gastrointestinalen Indikation
des fortgeschrittenen Leberkrebs (HCC) überprüft und für den Einsatz von
Resminostat in Kombination mit Sorafenib, einem Tyrosin-Kinase-Inhibitor
(TKI), belegt.
Das Prinzip der Resensitivierung von Tumorzellen hat eine hohe klinische
Relevanz. So erlaubt die zusätzliche Gabe von Resminostat die
Weiterbehandlung von Patienten mit einem Krebsmedikament, auf das Patienten
nicht mehr ausreichend ansprechen. Eine aufwändige und für den Patienten
möglicherweise stark belastende Umstellung auf andere Krebstherapeutika
kann somit verzögert bzw. vermieden werden.
1 Siehe Sharma et al., A chromatin-mediated reversible drug tolerant state
in cancer cell subpopulations, Cell 2010;141(1):69-80.
Über das Design der SHELTER-Studie
Die zweiarmige, internationale Phase-II-SHELTER-Studie, eine
Proof-of-Concept-Studie, untersucht, ob die Zweitlinientherapie mit
Resminostat alleine oder in Kombination mit der aktuellen Standardtherapie
für fortgeschrittenes HCC - Sorafenib (Nexavar(R)) - zu einer Verlängerung
des progressionsfreien Überlebens bei HCC-Patienten führt, die vor Eintritt
in die Studie nicht mehr auf die Erstlinientherapie mit Sorafenib
ansprachen, und unter dieser Therapie einen radiologisch belegten
Tumorprogress aufwiesen. In einem Studienarm werden gemäß Studienprotokoll
mindestens 12 auswertbare Patienten mit der empfohlenen Dosierung der
Kombinationstherapie aus 600 mg (OD) Resminostat und 400 mg (BID) Sorafenib
behandelt, die im Rahmen einer vorgeschalteten Dosiseskalation der
Kombination beider Wirkstoffe ermittelt wurde. Im zweiten Studienarm wird
die vorherige Behandlung mit Sorafenib vor Eintritt in die Studie
eingestellt, und diese Patienten (mindestens 12 auswertbare Patienten)
erhalten eine Monotherapie mit Resminostat, einmal täglich an fünf
aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Daran schließt sich ein
neuntägiger Resminostat-therapiefreier Zeitraum an (5+9=14 Tage). Im
Kombinationsarm wird Resminostat in gleicher Weise, und Sorafenib
durchgehend täglich verabreicht. In beiden Studienarmen wird der
resultierende 14-tägige Behandlungszyklus (5+9 Schema) so lange
fortgesetzt, bis ein Fortschreiten der Erkrankung nachweisbar ist oder der
Patient die Studie aus anderen Gründen verlässt. Die ersten beiden
radiologischen Untersuchungen des Tumoransprechens finden nach sechs bzw.
nach zwölf Wochen Behandlung statt, danach alle acht Wochen. Patienten, bei
denen ein medizinischer Nutzen, z.B. eine Stabilisierung ihres
Krankheitsfortschreitens oder eine Tumorregression festgestellt werden
kann, können die Behandlung im Rahmen der Studie fortsetzen. Die
Zielsetzung der Studie ist, bei mindestens 20% der behandelten Patienten in
beiden Armen ein weiteres Fortschreiten dieser besonders aggressiven
Tumorerkrankung für mindestens 12 Wochen zu unterbinden. Der primäre
Endpunkt der Studie ist die progressionsfreie Überlebensrate (progression
free survival rate; PFSR), die nach zwölf Wochen Behandlungsdauer bestimmt
wird. Die sekundären Endpunkte der Studie beinhalten die Ermittlung des
Zeitraums bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung (TTP), das
progressionsfreie Überleben (PFS), die Gesamtüberlebenszeit (OS), die
Analyse der Medikamentensicherheit und -verträglichkeit, die
Pharmakokinetik und die Untersuchung von Biomarkern.
Über Leberkrebs (HCC)
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die bei weitem häufigste Form von
Leberkrebs. Leberkrebs ist die fünfthäufigste Krebserkrankung weltweit und
mit etwa 700.000 Toten jährlich die Krebserkrankung mit den drittmeisten
Todesfällen. HCC tritt besonders häufig im asiatisch-pazifischen Raum und
in Südeuropa auf. Je nach Region hat die Krankheit unterschiedliche
Ursachen. Während in Asien die Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) der
größte Risikofaktor für HCC ist, gelten in der westlichen Welt vor allem
die Infektion mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und Alkoholmissbrauch als die
häufigste Ursache der Leberzirrhose und, als Folge, von HCC. Zwar haben
sich aufgrund von Fortschritten bei der Diagnose und Behandlung von HCC in
den vergangenen zehn Jahren die Aussichten für HCC-Patienten verbessert,
dennoch sind die Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem
HCC nach wie vor sehr begrenzt. Mit Sorafenib (Nexavar(R)) ist hierfür
bislang lediglich ein Medikament zugelassen. Weniger als 10% der
Betroffenen überleben die ersten fünf Jahre nach der Erkrankung - im
fortgeschrittenen Stadium hat HCC damit eine der weltweit niedrigsten
Überlebensraten aller Krebserkrankungen. Besonders für diese
Patientengruppe herrscht somit ein sehr hoher medizinischer Bedarf an
neuartigen, systemischen Therapiemöglichkeiten - vor allem für die
Patienten, die nicht mehr auf Sorafenib ansprechen oder dieses Medikament
nicht vertragen.
Über Resminostat
Resminostat (4SC-201) ist ein oral verabreichter pan-Histon-Deacetylase
(HDAC)-Inhibitor. HDAC-Inhibitoren verändern die DNA-Struktur von
Tumorzellen und lösen damit Zelldifferenzierung und schließlich den
programmierten Zelltod (Apoptose) aus. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren
einen Wirkmechanismus, der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung
des Tumors bewirken kann. Zudem können HDAC-Inhibitoren Toleranz und
Resistenzen, die Tumorzellen gegen andere Krebsmedikamente entwickelt
haben, unterdrücken bzw. umkehren, sodass durch die Resminostat-Behandlung
eine Resensitivierung gegenüber diesen Krebsmedikamenten erreicht oder
deren Wirksamkeit wieder deutlich verbessert werden kann. Resminostat wird
zurzeit in der Phase-II-Studie SHELTER als Zweitlinientherapie für
Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkrebs und in der Phase-I/II-Studie
SHORE als Zweitlinientherapie für Patienten mit K-ras-mutiertem Darmkrebs
untersucht. Erste Zwischenresultate aus der SHORE-Studie werden für 2012
erwartet. Resminostat wird außerdem in Patienten mit fortgeschrittenem
Hodgkin Lymphom evaluiert. In einer Phase II Studie (SAPHIRE) in dieser
Indikation zeigte Resminostat als Monotherapie mit einer Tumoransprechrate
von insgesamt 35,3% und einem klinischen Nutzen bei 55,9% der Patienten
substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr stark vorbehandelten
Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit.
Über die 4SC AG
Die 4SC AG (ISIN DE0005753818) erforscht und entwickelt zielgerichtet
wirkende, niedermolekulare Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit
hohem medizinischen Bedarf in verschiedenen Autoimmun- und
Krebsindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten innovative
Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im Vergleich zu
bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität geboten
werden. Die ausgewogene Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende
Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch
Partnerschaften mit führenden Unternehmen der Pharmaindustrie setzt die 4SC
AG auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Die 4SC AG wurde im Jahr
1997 gegründet. Das Unternehmen beschäftigt zurzeit 94 Mitarbeiter und ist
seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse Frankfurt gelistet.
Rechtlicher Hinweis
Dieses Dokument kann Prognosen, Schätzungen und Annahmen im Hinblick auf
unternehmerische Pläne und Zielsetzungen, Produkte oder Dienstleistungen,
zukünftige Ergebnisse oder diesen zugrunde liegende oder darauf bezogene
Annahmen enthalten. Jede dieser in die Zukunft gerichteten Angaben
unterliegt Risiken und Ungewissheiten, die nicht vorhersehbar sind und
außerhalb des Kontrollbereichs der 4SC AG liegen. Viele Faktoren können
dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von denen
abweichen, die in diesen zukunftsgerichteten Angaben enthalten sind.
Weitere Informationen finden Sie unter www.4sc.de oder wenden Sie sich an:
4SC AG
Jochen Orlowski, Investor Relations & Public Relations
jochen.orlowski(at)4sc.com, Tel.: +49 (0) 89 70 07 63 66
Bettina v. Klitzing-Stückle, Corporate Communications
bettina.von.klitzing(at)4sc.com, Tel.: +49 (0) 89 70 07 63 0
MC Services
Raimund Gabriel
raimund.gabriel(at)mc-services.eu , Tel.: +49 (0) 89 21 02 28 30
Mareike Mohr
mareike.mohr(at)mc-services.eu, Tel.: +49 (0) 89 21 02 28 40
19.01.2012 Die DGAP Distributionsservices umfassen gesetzliche
Meldepflichten, Corporate News/Finanznachrichten und Pressemitteilungen.
DGAP-Medienarchive unter www.dgap-medientreff.de und www.dgap.de
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Sprache: Deutsch
Unternehmen: 4SC AG
Am Klopferspitz 19a
82152 Martinsried
Deutschland
Telefon: +49 (0)89 7007 63-0
Fax: +49 (0)89 7007 63-29
E-Mail: public@4sc.com
Internet: www.4sc.de
ISIN: DE0005753818
WKN: 575381
Börsen: Regulierter Markt in Frankfurt (Prime Standard); Freiverkehr
in Berlin, Düsseldorf, München, Stuttgart
Ende der Mitteilung DGAP News-Service
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4SC AG / Schlagwort(e): Sonstiges
19.01.2012 08:23
Veröffentlichung einer Ad-hoc-Mitteilung nach § 15 WpHG, übermittelt durch
die DGAP - ein Unternehmen der EquityStory AG.
Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent verantwortlich.
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4SC's Krebswirkstoff Resminostat erreicht primären Wirksamkeitsendpunkt in
Phase II Studie bei fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) vorzeitig
- Klinische Phase II Daten auf ASCO Gastrointestinal Cancer Symposium
vorgestellt
- Gemäß vorliegendem, fortgeschrittenem Auswertungsstand wurde der
primäre Studienendpunkt sowohl in Mono- als auch Kombinationstherapie
vorzeitig erreicht
- Resminostat/Sorafenib-Kombination hält bei zwei Dritteln der Patienten
Fortschreiten der Erkrankung auf (PFSR 66,6%) und erreicht
durchschnittliches progressions-freies Überleben (PFS) von 4,6 Monaten
- Resminostat's epigenetischer Wirkmechanismus (Resensitivierung) damit
erstmals in HCC-Therapie erfolgreich geprüft
- Unternehmen plant Zulassungsstudie
Planegg-Martinsried, 19. Januar 2012 - Das Biotechnologie-Unternehmen 4SC
AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete, niedermolekulare
Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen und Krebs erforscht und entwickelt,
gibt heute vielversprechende Wirksamkeitsdaten aus der klinischen
Phase-II-SHELTER-Studie mit dem Krebsmedikament Resminostat als
Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs
(hepatozelluläres Karzinom; HCC) bekannt, bei denen vor Studieneintritt ein
Fortschreiten ihrer Tumorerkrankung unter der Erstlinientherapie mit
Sorafenib (Nexavar(R)) radiologisch festgestellt wurde. In dieser schwer
behandelbaren Patientengruppe, für die derzeit keine zugelassene
Behandlungsoption existiert, untersuchte die vorliegende offene, zweiarmige
internationale Studie Sicherheit und Wirksamkeit von Resminostat in
Monotherapie sowie in Kombination mit Sorafenib. Der primäre
Studienendpunkt, bei mindestens 20% der behandelten Patienten ein weiteres
Fortschreiten dieser besonders aggressiven Tumorerkrankung für mindestens
12 Wochen zu unterbinden, wurde gemäß der präsentierten Daten, basierend
auf einem fortgeschrittenen Auswertungsstand, in beiden Therapiearmen
vorzeitig erreicht.
Der medizinische Leiter der Studie, Professor Dr. Michael Bitzer vom
Universitätsklinikum Tübingen, wird die Daten am 20. Januar 2012 um 11.45
Uhr Ortszeit Kalifornien (20.45 Uhr MEZ) auf dem ASCO Gastrointestinal
Cancer Symposium 2012 in San Francisco in einer Posterpräsentation
vorstellen. Das Poster ist ab sofort unter
www.4sc.de/de/produktpipeline/publikationen-poster/resminostat abrufbar.
In der Studie konnte Resminostat in Kombination mit Sorafenib die weitere
Progression der Erkrankung bei zwei Dritteln der 15 bisher auswertbaren
Patienten für mindestens 12 Wochen aufhalten, in Einzelfällen erheblich
länger, bis zu deutlich über einem Jahr. Damit liegt die progressionsfreie
Überlebensrate (PFSR) nach 12 Wochen aktuell bei 66,6% für die
Kombinationsgruppe, und bei 33,3% für die Monotherapiegruppe (bisher neun
auswertbare Patienten). Darüber hinaus liegt gegenwärtig die mediane
progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), die die Zeitdauer beschreibt, für
die das Fortschreiten der Erkrankung aufgehalten werden kann, bei 4,6
Monaten (140 Tage) für die Kombinationsgruppe und bei 1,4 Monaten (42 Tage)
für die Monotherapiegruppe. Generell zeigte sich Resminostat als sicher und
gut verträglich, wobei die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen
gastrointestinaler Art (Durchfälle, Übelkeit) waren. Im Kombinationsarm
wurden die Nebenwirkungen in der überwiegenden Zahl der Fälle der
Behandlung mit Sorafenib zugeordnet. Der größte Anteil der schweren
Nebenwirkungen (SAEs) wurde der zugrunde liegenden Erkrankung der Patienten
zugeschrieben. Ein einheitliches Profil von schweren Nebenwirkungen,
welches der Studienmedikation zugeordnet werden könnte, wurde nicht
beobachtet.
Die hier präsentierten Daten wurden vor Datenbankschluss analysiert und
basieren auf der Auswertung des primären Studienendpunkts
'progressionsfreies Überleben nach 12 Wochen' durch die lokalen
Studienzentren. Derzeit werden in der Studie noch fünf Patienten behandelt,
für die noch keine Evaluierung nach 12 Wochen vorliegt. Fünf weitere
Patienten setzen die Behandlung derzeit optional fort, nachdem bei ihnen
ein medizinischer Nutzen in Form einer Stabilisierung ihres
Krankheitsfortschreitens nach 12 Wochen festgestellt wurde. Patienten, die
nicht aufgrund einer Progression ihrer Tumorerkrankung die Studie
frühzeitig verlassen (sog. drop outs), werden ersetzt. Die nach finalem
Datenbankschluss ermittelten Endergebnisse der SHELTER-Studie,
einschließlich aller eingeschlossenen Patienten sowie einer finalen
zentralen radiologischen Auswertung, werden voraussichtlich auf einer
internationalen wissenschaftlichen Konferenz im weiteren Verlauf von 2012
präsentiert.
Die aktuellen Wirksamkeitsdaten zum primären Studienziel
'progressionsfreies Überleben nach 12 Wochen' lauten im Einzelnen:
Kombinationstherapie (Resminostat 600 mg, Sorafenib 400 mg)
Eingeschlossene Patienten ('intention-to-treat', ITT): 26
davon drop-outs*: 7
Derzeit auswertbare Patienten nach 12 Wochen ('evaluable patients',EP)*: 15
davon Krankheitsstabilisierung (SD), d.h. 'progressionsfreies Überleben'
(PFS): 10
davon Krankheitsprogression (PD): 5
Progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Wochen PFSR (=PFS/EP): 10/15=
66,6%
Monotherapie (Resminostat 600 mg)
Eingeschlossene Patienten ('intention-to-treat', ITT): 12
davon drop-outs*: 2
Derzeit auswertbare Patienten nach 12 Wochen ('evaluable patients',EP)*: 9
davon Krankheitsstabilisierung (SD), d.h. 'progressionsfreies Überleben'
(PFS): 3
davon Krankheitsprogression (PD): 6
Progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Wochen PFSR (=PFS/EP): 10/15=
33,3%
*Patienten, die die Studie vor radiologischer Ermittlung ihres Tumorstatus
nach 12 Wochen verließen und für die daher eine Beurteilung eines
Progresses oder Stabilisierung des Tumors nicht möglich war, wurden nicht
in die evaluierbare Patientenpopulation (EP) aufgenommen. Von den neun
aufgeführten drop-out Patienten verließen die meisten die Studie aus
persönlichen Gründen (withdrawal of consent), alle davon ohne beobachtete
Tumorprogression. Ein frühzeitiges Ausscheiden wegen Nebenwirkungen war
selten zu beobachten und nur zum Teil durch die Studienmedikationen
bedingt.
Ad-hoc Ende
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Informationen und Erläuterungen des Emittenten zu dieser Mitteilung:
Telefonkonferenz und Webcast
Die 4SC AG wird am 19. Januar 2012 um 15.00 Uhr MEZ (9.00 Uhr EST) eine
Telefonkonferenz mit Webcast abhalten, in der der Vorstand der 4SC AG über
die Daten der SHELTER-Studie informiert. Zugang zu den Präsentationsfolien
erhalten Sie unter http://4sc190112-live.cyber-presentation.de. Teilnehmer
können sich unter folgenden Telefonnummern in die Konferenz (Konferenz-ID:
4507526) einwählen:
0800 10 12 072 (Deutschland)
0800 358 0886 (UK)
+1-877-941-1469 (USA)
+49 (0) 6103 485 3001 (andere Länder)
Informationen zur Poster-Präsentation:
Präsentations-Nr. / Abstract Nr.: C26 / 262
Titel: Investigation of the HDAC inhibitor resminostat in patients with
sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma (HCC): Clinical data from the
phase I/II SHELTER study
Zeit und Ort der Präsentation: Freitag, 20. Januar 2012, 11.45 Uhr Ortszeit
Kalifornien (PST), General Poster Session B: Cancers of the Pancreas, Small
Bowel, and Hepatobiliary Tract, Moscone West Building in San Francisco,
California
Autoren: M. Bitzer, M. Horger, T. Ganten, J. Siveke, M.A. Woerns, M.M.
Dollinger, V. Zagonel, U. Cillo, G. Gerken, M.E. Scheulen, H. Wege, E.
Giannini, V. Montesarchio, F. Trevisani, A. Mais, R. Jankowsky, B. Hauns,
B. Hentsch, U.M. Lauer
Hohe klinische Relevanz der epigenetisch vermittelten
Tumorzell-Resensitivierung
Die jetzt präsentierten Daten der SHELTER-Studie validieren aus Sicht des
Unternehmens eindrucksvoll die wachsende Anwendbarkeit des neuen,
epigenetischen Wirkmechanismus des Wirkstoffs Resminostat. Die durch
Resminostat vermittelte Resensitivierung von Tumorzellen hat eine hohe
klinische Relevanz, denn die zusätzliche Gabe von Resminostat kann eine
erfolgreiche Weiterbehandlung von Patienten mit einem Krebsmedikament
ermöglichen, auf das Patienten vorher nicht mehr ausreichend angesprochen
haben. Insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs, die
dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigen, wäre es ein bedeutender
Fortschritt, das Risiko der Krankheitsprogression zu reduzieren. Deshalb
ist es aus Sicht des Unternehmens sehr vielversprechend, dass die
zusätzliche Gabe von Resminostat bei zwei Dritteln dieser fortgeschrittenen
HCC-Patienten, die auf den einzigen hier bislang zugelassenen Wirkstoff
Sorafenib allein nicht mehr ansprachen, das weitere Fortschreiten der
Erkrankung für mindestens 12 Wochen unterbinden konnte, in Einzelfällen
sogar deutlich länger. Auch in der Monotherapie zeigte Resminostat
ermutigende Aktivität. Um diese positiven, nach Überzeugung des
Unternehmens klinisch hoch relevanten Daten zu bestätigen, wird das
Unternehmen nun die Durchführung einer zulassungs-relevanten klinischen
Studie in dieser Indikation vorantreiben und die Gespräche mit
Zulassungsbehörden und potenziellen Partnern hierzu intensivieren.
Resminostat, die onkologische Leitsubstanz der 4SC AG, ist ein oral
verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem
innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus, der diese Substanz
als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als auch in
Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein breites onkologisches
Indikationsfeld einsetzbar macht. Über die Veränderung der DNA-Struktur
löst Resminostat eine Differenzierung von Tumorzellen aus, kann den
programmierten Zelltod von Krebszellen herbeiführen und das Tumorwachstum
stoppen. Zudem bewirkt Resminostat eine sogenannte 'Resensitivierung' von
Tumorzellen gegenüber der Behandlung mit anderen Krebsmedikamenten: Dadurch
können sog. Toleranzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen andere
Krebsmedikamente entwickeln und deren Entstehung durch HDAC-Enzyme
vermittelt wird, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche
Behandlung mit einem HDAC-Inhibitor wie Resminostat kann so die Wirksamkeit
einer initialen Krebstherapie wiederhergestellt oder wieder deutlich
verbessert werden. Dieser in der Wissenschaft beschriebene1 der
Toleranzbrechung durch HDAC Inhibition wurde nun in der Phase-II-SHELTER
Studie erstmals in der schwer behandelbaren gastrointestinalen Indikation
des fortgeschrittenen Leberkrebs (HCC) überprüft und für den Einsatz von
Resminostat in Kombination mit Sorafenib, einem Tyrosin-Kinase-Inhibitor
(TKI), belegt.
Das Prinzip der Resensitivierung von Tumorzellen hat eine hohe klinische
Relevanz. So erlaubt die zusätzliche Gabe von Resminostat die
Weiterbehandlung von Patienten mit einem Krebsmedikament, auf das Patienten
nicht mehr ausreichend ansprechen. Eine aufwändige und für den Patienten
möglicherweise stark belastende Umstellung auf andere Krebstherapeutika
kann somit verzögert bzw. vermieden werden.
1 Siehe Sharma et al., A chromatin-mediated reversible drug tolerant state
in cancer cell subpopulations, Cell 2010;141(1):69-80.
Über das Design der SHELTER-Studie
Die zweiarmige, internationale Phase-II-SHELTER-Studie, eine
Proof-of-Concept-Studie, untersucht, ob die Zweitlinientherapie mit
Resminostat alleine oder in Kombination mit der aktuellen Standardtherapie
für fortgeschrittenes HCC - Sorafenib (Nexavar(R)) - zu einer Verlängerung
des progressionsfreien Überlebens bei HCC-Patienten führt, die vor Eintritt
in die Studie nicht mehr auf die Erstlinientherapie mit Sorafenib
ansprachen, und unter dieser Therapie einen radiologisch belegten
Tumorprogress aufwiesen. In einem Studienarm werden gemäß Studienprotokoll
mindestens 12 auswertbare Patienten mit der empfohlenen Dosierung der
Kombinationstherapie aus 600 mg (OD) Resminostat und 400 mg (BID) Sorafenib
behandelt, die im Rahmen einer vorgeschalteten Dosiseskalation der
Kombination beider Wirkstoffe ermittelt wurde. Im zweiten Studienarm wird
die vorherige Behandlung mit Sorafenib vor Eintritt in die Studie
eingestellt, und diese Patienten (mindestens 12 auswertbare Patienten)
erhalten eine Monotherapie mit Resminostat, einmal täglich an fünf
aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Daran schließt sich ein
neuntägiger Resminostat-therapiefreier Zeitraum an (5+9=14 Tage). Im
Kombinationsarm wird Resminostat in gleicher Weise, und Sorafenib
durchgehend täglich verabreicht. In beiden Studienarmen wird der
resultierende 14-tägige Behandlungszyklus (5+9 Schema) so lange
fortgesetzt, bis ein Fortschreiten der Erkrankung nachweisbar ist oder der
Patient die Studie aus anderen Gründen verlässt. Die ersten beiden
radiologischen Untersuchungen des Tumoransprechens finden nach sechs bzw.
nach zwölf Wochen Behandlung statt, danach alle acht Wochen. Patienten, bei
denen ein medizinischer Nutzen, z.B. eine Stabilisierung ihres
Krankheitsfortschreitens oder eine Tumorregression festgestellt werden
kann, können die Behandlung im Rahmen der Studie fortsetzen. Die
Zielsetzung der Studie ist, bei mindestens 20% der behandelten Patienten in
beiden Armen ein weiteres Fortschreiten dieser besonders aggressiven
Tumorerkrankung für mindestens 12 Wochen zu unterbinden. Der primäre
Endpunkt der Studie ist die progressionsfreie Überlebensrate (progression
free survival rate; PFSR), die nach zwölf Wochen Behandlungsdauer bestimmt
wird. Die sekundären Endpunkte der Studie beinhalten die Ermittlung des
Zeitraums bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung (TTP), das
progressionsfreie Überleben (PFS), die Gesamtüberlebenszeit (OS), die
Analyse der Medikamentensicherheit und -verträglichkeit, die
Pharmakokinetik und die Untersuchung von Biomarkern.
Über Leberkrebs (HCC)
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die bei weitem häufigste Form von
Leberkrebs. Leberkrebs ist die fünfthäufigste Krebserkrankung weltweit und
mit etwa 700.000 Toten jährlich die Krebserkrankung mit den drittmeisten
Todesfällen. HCC tritt besonders häufig im asiatisch-pazifischen Raum und
in Südeuropa auf. Je nach Region hat die Krankheit unterschiedliche
Ursachen. Während in Asien die Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) der
größte Risikofaktor für HCC ist, gelten in der westlichen Welt vor allem
die Infektion mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und Alkoholmissbrauch als die
häufigste Ursache der Leberzirrhose und, als Folge, von HCC. Zwar haben
sich aufgrund von Fortschritten bei der Diagnose und Behandlung von HCC in
den vergangenen zehn Jahren die Aussichten für HCC-Patienten verbessert,
dennoch sind die Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem
HCC nach wie vor sehr begrenzt. Mit Sorafenib (Nexavar(R)) ist hierfür
bislang lediglich ein Medikament zugelassen. Weniger als 10% der
Betroffenen überleben die ersten fünf Jahre nach der Erkrankung - im
fortgeschrittenen Stadium hat HCC damit eine der weltweit niedrigsten
Überlebensraten aller Krebserkrankungen. Besonders für diese
Patientengruppe herrscht somit ein sehr hoher medizinischer Bedarf an
neuartigen, systemischen Therapiemöglichkeiten - vor allem für die
Patienten, die nicht mehr auf Sorafenib ansprechen oder dieses Medikament
nicht vertragen.
Über Resminostat
Resminostat (4SC-201) ist ein oral verabreichter pan-Histon-Deacetylase
(HDAC)-Inhibitor. HDAC-Inhibitoren verändern die DNA-Struktur von
Tumorzellen und lösen damit Zelldifferenzierung und schließlich den
programmierten Zelltod (Apoptose) aus. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren
einen Wirkmechanismus, der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung
des Tumors bewirken kann. Zudem können HDAC-Inhibitoren Toleranz und
Resistenzen, die Tumorzellen gegen andere Krebsmedikamente entwickelt
haben, unterdrücken bzw. umkehren, sodass durch die Resminostat-Behandlung
eine Resensitivierung gegenüber diesen Krebsmedikamenten erreicht oder
deren Wirksamkeit wieder deutlich verbessert werden kann. Resminostat wird
zurzeit in der Phase-II-Studie SHELTER als Zweitlinientherapie für
Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkrebs und in der Phase-I/II-Studie
SHORE als Zweitlinientherapie für Patienten mit K-ras-mutiertem Darmkrebs
untersucht. Erste Zwischenresultate aus der SHORE-Studie werden für 2012
erwartet. Resminostat wird außerdem in Patienten mit fortgeschrittenem
Hodgkin Lymphom evaluiert. In einer Phase II Studie (SAPHIRE) in dieser
Indikation zeigte Resminostat als Monotherapie mit einer Tumoransprechrate
von insgesamt 35,3% und einem klinischen Nutzen bei 55,9% der Patienten
substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr stark vorbehandelten
Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit.
Über die 4SC AG
Die 4SC AG (ISIN DE0005753818) erforscht und entwickelt zielgerichtet
wirkende, niedermolekulare Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit
hohem medizinischen Bedarf in verschiedenen Autoimmun- und
Krebsindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten innovative
Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im Vergleich zu
bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität geboten
werden. Die ausgewogene Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende
Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch
Partnerschaften mit führenden Unternehmen der Pharmaindustrie setzt die 4SC
AG auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Die 4SC AG wurde im Jahr
1997 gegründet. Das Unternehmen beschäftigt zurzeit 94 Mitarbeiter und ist
seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse Frankfurt gelistet.
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